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从“垂死挣扎”到“起死回生”,Genmab如何吸引大厂争相合作

2022-06-09
导读:2019年,Genmab登陆纳斯达克,筹得资金5.06亿美元,荣获Life Stars 2019欧洲年度IPO,是当时少有的已实现盈利的biotech公司。 不过在这两次IPO之间,Genmab却经历了从“垂死挣扎”到“起死回生”般的动荡。
注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。



在世纪之交的2000年,丹麦生物技术公司Genmab在哥本哈根和法兰克福首次公开募股,筹得资金15.6亿丹麦克朗(约合2.26亿美元),创下当时欧洲生物技术公司的IPO融资记录。2019年,Genmab登陆纳斯达克,筹得资金5.06亿美元,荣获Life Stars 2019欧洲年度IPO,是当时少有的已实现盈利的biotech公司。

 

不过在这两次IPO之间,Genmab却经历了从“垂死挣扎”到“起死回生”般的动荡。


 

这家专注于开发创新和差异化抗体疗法的公司从1999年2月开始正式运营,丹麦投资公司BankInvest为其提供了种子资金。最初Genmab是美国生物技术公司Medarex在欧洲的衍生公司。Medarex是最早开发“O药”(Opdivonivolumab)和“Y药”(Yervoyipilimumab)的抗体药物鼻祖,在2009年被BMS24亿美元收购(其中包括3亿美元的债务)。

 

与Medarex类似,Genmab也着眼于治疗用抗体的开发。2001年,Medarex和Genmab重新建立了药物开发合作伙伴关系,将Medarex的制造能力与Genmab的临床开发专业知识相结合。后来Genmab在生物技术领域迅速崛起,吸引了许多投资者,尤其是风险投资公司。当时Genmab的CEO是Lisa Drakeman博士,同时她也是Medarex公司的副总裁以及Medarex当时的CEO Donald Drakeman的妻子。2008年,Genmab2.4亿美元收购了PDL BioPharma位于明尼苏达州的2.2抗体制造。然而公司却在那时遇到了严重的财务问题,又恰逢2008年的全球金融危机,关键合作伙伴葛兰素史克(GSK)决定退出肿瘤领域,直接影响了其与Genmab合作开发的肿瘤项目Ofatumumab(即Arzerra)。

 

于是在2009年底,Genmab启动重组计划,决定出售刚从PDL购得的制造设施,并计划裁员约300名。但由于全球金融危机,公司难以寻到买家,直到2013年2月才以1000万美元将该设施出售给百特Baxter。到2010年6月,Genmab的股价已在3年内跌去了80%以上,前CEOLisa Drakeman博士宣布离任,公司的联合创始人兼CSO JanVan de Winkel博士被任命为新CEO。

 

Jan Van de Winkel博士

 

Van de Winkel在成为CEO的第一天便与GSK取得联系,并坦言,如果双方不重新进行合作谈判,Genmab将被迫关停。随后双方重新讨论了合作条款,Genmab立即从GSK获得了1.35亿美元的付款,解决了燃眉之急,而Genmab也做出了让步,放弃了一些自免适应症的权利和里程碑付款,并将特许权使用费从20%降低到10%。

 

从2008年开始,Van de Winkel就预见到公司需要重新“聚焦”,专注于真正擅长的事情,让公司在某种程度上独立于股市,而不是在金融危机来袭时将过多的项目推进临床。于是在他成为CEO之后便优先保护了那些尚处于研究或临床前阶段的项目,并坚称绝不会放弃公司的创新核心(即抗体生物学和抗体创新方面的专业知识)。而且在收购工厂上吸取惨痛教训之后,Van de Winkel表示将永远不再购买制造设施,而是完全采用外包的模式来满足制造和临床试验需求

 

除此之外,Van de Winkel还将Genmab的研发实验室提升到了一个“新的高度”以体现公司对研发工作的一种“微妙的认可”:最初Genmab的研发地点是荷兰乌得勒支科技园的一栋九层建筑,但已在2018年被新建的研发大楼所取代。这座新大楼使公司的研发工作不再局限于地下室,大量开放、透明的空间也拉近了Van de Winkel与其他员工的距离。大楼的科学咖啡馆吸引了外部科研人员,并提供了与Genmab的科学家进行交流的机会和场所。据说公司甚至还有意图使该建筑成为吸引顶尖研究人员的名片。

 

 

除此之外,Genmab还制定了新的愿景:到2025年,公司希望其产品能够改变癌症治疗现状,并拥有惊艳的抗体药物管线。目前,其产品线中已有多款具有重磅炸弹潜力的药物,包括CD38抗体Darzalex、IGF-1R抗体Tepezza。

 

创新技术平台&合作伙伴


Genmab拥有4个抗体研发技术平台,也是公司的创新核心:

 

 

DuoBody®平台用于发现和开发治疗用双特异性抗体,为多种双靶向应用提供了灵活的解决方案。该平台基于人体免疫系统中IgG4抗体Fab臂交换的独特机制,Genmab对该机制进行了深入研究,最终开发了可以稳定产生双特异性IgG1抗体的平台技术;

 

HexaBody®平台通过抗体在细胞表面靶向结合后,诱导抗体六聚体的形成以提高潜在效力。该技术通过改造抗体的Fc结构域,增强抗体间Fc-Fc相互作用,刺激抗体六聚体的形成,从而增强免疫效应功能,包括补体介导的杀伤作用;


DuoHexaBody®平台将DuoBody®平台的双特异性靶向能力与HexaBody®平台的六聚化增强能力相结合,用于构建具有六聚体增强能力的双特异性抗体

 

 

HexElect®平台是Genmab的新型专有技术,该技术结合了两种HexaBody®分子,从而选择性地靶向同时表达两种特定靶点的细胞。该技术能以最大限度提高潜在效力,同时最大限度地降低潜在毒性,以开发更有效和更安全的抗体产品,显著提高治疗指数。

 

 

使用这些技术创建的抗体产品可用于多种疾病领域,包括癌症和自身免疫疾病、中枢神经系统和传染病。这些平台在建立Genmab的产品线、加强合作伙伴关系和创造收入方面发挥着关键作用。

 

除此之外,该公司还获得授权使用一些外部的技术来生成各种高质量、功能性抗体库,MedarexUltiMab®转基因小鼠技术、Ligand PharmaceuticalsOmniAb®转基因小鼠和大鼠平台,以及Seagen公司的抗体偶联药物(ADC)技术

 

Genmab的抗体开发能力吸引了众多合作伙伴,为新的疾病治疗靶点共同开发抗体产品。主要合作伙伴包括强生/杨森制药、BioNTechADC TherapeuticsSeagen、灵北制药、CureVac等,合作模式也较为多元化。

 


专有&合作开发产品线


Genmab将其产品线分为两类:

1、公司拥有至少50%权益的专有产品(Genmab Proprietary Products

2、利用了Genmab技术和创新引擎,由合作伙伴主导开发和商业化的合作产品(Partnered Products

 

截至2022年5月,其产品线中有5款已获批/上市,包含1款专有产品以及4款合作产品,治疗领域涉及癌症和自身免疫性疾病;同时还有20多款处于临床开发阶段的创新产品。


专有产品

 

 

Tivdaktisotumab vedotin-tftv是公司目前唯一一款已获批的专有产品,由Genmab与Seagen共同开发并商业化。2021年9月,该产品获美国FDA加速批准(相关阅读:Seagen/Genmab联合开发,FIC ADC 获批治疗宫颈癌)用于治疗在化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。Tivdak(tisotumab vedotin-tftv)是全球首款获批治疗宫颈癌的ADC药物,也是一款靶向组织因子(TF)的first-in-class ADC药物,结合了Genmab的组织因子(TF)靶向单抗tisotumab以及Seagen的ADC技术。

 

 

根据合作协议,Genmab将在美国与Seagen共同推广Tivdak,并将负责日本市场;Seagen正在领导Tivdak在美国的商业运营,并将负责欧洲和中国市场。在这四个市场,双方将按照50:50的比例进行成本和利润分配。在其他市场,由Seagen负责Tivdak的商业化工作,而Genmab将根据净销售额的百分之十几到二十几获得特许权使用费。

 

Genmab针对Tivdak的目标是使其成为宫颈癌二线及以上治疗的明确选择;除此之外,双方还在探索Tivdak用于早期宫颈癌和其他实体瘤的潜力。

 

2020年6月,Genmab与艾伯维宣布达成总额近40亿美元的双特异性抗体开发合作(相关阅读:AbbVie和Genmab达成近40亿美元双特异性抗体开发合作)。此次合作中进展最快的项目是EpcoritamabDuoBody-CD3xCD20,该产品是一款在研的皮下注射双特异性抗体,利用DuoBody技术平台构建,靶向CD3和CD20,被开发用于治疗B细胞恶性肿瘤,目前正在多项临床试验中进行评估,具体如下图:

 

 

2022年3月,美国FDA授予Epcoritamab治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的孤儿药资格。2022年4月,Genmab与艾伯维联合宣布了评价Epcoritamab的EPCORENHL-1 1/2期临床试验首个队列的关键结果。该研究队列包括157例既往接受过至少2线全身治疗的复发性/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者,其中38.9%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗。该队列的关键结果表明,经独立审查委员会(IRC)评估的总缓解率ORR63.1%,超过了方案预设的疗效阈值,观察到的中位缓解持续时间(DOR)为12个月。基于上述结果,双方将配合监管机构共同确定下一步工作。另外,针对Epcoritamab的1b/2期EPCORENHL-2临床试验多个组的数据在ASCO2022披露。这些数据支持Epcoritamab可与罗氏的CD20xCD3双抗Glofitamab在DLBCL领域进行PK,且似乎在安全性方面略优于Glofitamab。另据了解,公司计划在2022年内递交Epcoritamab的首个BLA申请。针对该产品,Genmab与艾伯维以50:50的比例进行成本和未来的利润分配。

 

DuoBody-PD-L1x4-1BBGEN1046是Genmab与BioNTech共同开发的靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体,用于治疗实体瘤。药融圈旗下,药融云数据www.pharnexcloud.com显示,一项针对DuoBody-PD-L1x4-1BB的2期临床试验于2021年11月启动,旨在评估该药作为单药疗法或与帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合用于复发或转移性非小细胞肺癌患者的效果。

 

截图自药融云数据库

 

Genmab与BioNTech共同开发的另一款产品DuoBody-CD40x4-1BBGEN1042是靶向CD40和4-1BB的潜在First-in-Class双抗,也是用于实体瘤。一项针对DuoBody-PD-L1x4-1BB的1/2期临床试验正在进行中,旨在评估该药用于多种实体瘤患者的安全性与疗效,包括与帕博利珠单抗(pembrolizumab)的联合治疗方案,涉及非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、胰腺导管腺癌。针对这两款产品,Genmab与BioNTech也是以50:50的比例进行成本和未来的利润分配。

 

除此之外,还有几款专有产品处于早期临床开发阶段:

 

DuoHexaBody-CD37GEN3009是首个利用DuoHexaBody技术平台开发且进入临床阶段的产品,是一款同时靶向CD37的两个不同表位的双特异性抗体产品,由Genmab与艾伯维共同开发。该产品用于血液系统恶性肿瘤的1/2期临床研究正在进行中,包括与Epcoritamab联用的方案。

 

HexaBody-CD38GEN3014是一款利用HexaBody技术平台创建,靶向CD38的新型抗体产品。由Genmab与杨森制药共同开发。该产品用于血液系统恶性肿瘤的1/2期临床研究正在进行中。

 

DuoBody-CD3xB7H4GEN1047是一款靶向CD3和B7H4的双特异性抗体,该产品用于恶性实体瘤的首次人体1/2期临床研究正在进行中,并在2022年1月完成首例患者给药。

 

 

合作产品

 

 

Darzalexdaratumumab是一款CD38单抗,由杨森制药获得全球独家开发和商业化许可。其静脉注射制剂可作为单药或联合治疗方案用于多发性骨髓瘤(MM)患者,其皮下注射制剂Darzalex Faspro®获批用于新诊断的轻链(AL)型淀粉样变性患者,也是全球首款获批用于该适应症的药物。该产品在2021年的净销售额为60亿美元,同比增长44%。Genmab有资格获得12~20%的特许权使用费。针对该产品,杨森正在探索其用于非MM血液肿瘤的潜力。

 

Kesimptaofatumumab是一款由诺华开发并商业化的CD20单抗,在美国、欧盟和日本获批用于治疗成人复发缓解型多发性硬化症(RMS),该产品是首个可以由患者在家中使用Sensorready®自动注射笔自行给药的B细胞疗法,2021年净销售额为3.72亿美元,Genmab有资格获得10%的特许权使用费。Ofatumumab最初由GSK获得授权,并于2009年以Arzerra为品牌名进入美国市场,用于治疗难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL),该产品也是首个利用Genmab技术开发并上市的产品。2015年,诺华从GSK获得ofatumumab的权益。

 

Tepezzateprotumumab-trbw是美国FDA批准的首个治疗甲状腺眼病(TED)的药物,是一款靶向胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的抗体,目前由Horizon Therapeutics相关阅读:Horizon Therapeutics出奇制胜:典型美股Biotech发展历程负责开发并商业化。该产品最初由Genmab于2005年开发(使用了从Medarex获得许可的技术),同年罗氏获得该药开发权益;2012年,罗氏拆分旗下业务部门,River Vision Development Corp获得teprotumumab开发权益,用于眼科治疗,并获Horizon资助;2017年,Horizon收购River Vision,继续开发teprotumumab。2021年该产品净销售额16.613亿美元,同比增长103%,Genmab有资格获得中个位数的特许权使用费。此外,该产品还在探索用于弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSC)的潜力。

 

Rybrevantamivantamab-vmjw是一款靶向EGFR/MET的双特异性抗体产品,也是首个基于DuoBody技术平台开发并获得监管批准的药物,2021年在美国、欧盟等地获批用于治疗EGFR外显子20插入突变型非小细胞肺癌。该产品由杨森制药负责开发与商业化,Genmab将获得相关的里程碑付款,并有资格获得净销售额的8%~10%的特许权使用费。同时,杨森制药也在探索该药用于晚期或转移性胃癌或食道癌的潜力。

 

 

如上图所示,基于Genmab广泛的对外合作关系,公司另有多个合作项目也已处于临床开发阶段。

 

TeclistamabJNJ-64007957是一款靶向BCMA/CD3的双特异性抗体,由杨森制药主导开发,用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM),且已向美国FDA递交BLA申请;Inclacumab是一款靶向P-选择素(P-Selectin)的抗体产品,由Global Blood Therapeutics主导开发,用于镰状细胞病的血管闭塞性危象(VOC);Mim8是一款新型的下一代因子VIII模拟双抗,可靶向FIXa和FX上的独特表位,由诺和诺德负责开发并商业化,用于治疗A型血友病,已在国内获批临床;TalquetamabJNJ-64407564是一款靶向GPRC5D/CD3的双特异性抗体,由杨森制药主导开发,用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM);Camidanlumab tesirineADCT-301是一款靶向CD25的ADC药物,合作伙伴是ADC Therapeutics,该产品被开发用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤;PRV-015AMG714是一款靶向IL-15的抗体产品,最初该产品基于公司与安进的合作,2018年11月,安进将该产品的权益许可给Provention Bio,目前正在被开发用于治疗乳糜泻;LuAF82422是一款靶向α-突触核蛋白的抗体产品,由灵北制药主导开发,用于治疗多系统萎缩(MSA)。


财务状况


2021年,Genmab总收入为84.82亿丹麦克朗(12.85亿美元),其中包括69.77亿丹麦克朗的特许权使用费收入(10.57亿美元,+47%),主要受DARZALEX(daratumumab)、TEPEZZA®(teprotumumab-trbw)和Kesimpta®(ofatumumab)的净销售额增长所推动;以及9.54亿丹麦克朗(1.45亿美元)的里程碑收入;全年营业利润为30.18亿丹麦克朗(4.57亿美元)。公司全年运营费用为54.64亿丹麦克朗(8.28亿美元,+44%),主要是由于多个管线持续推进临床、团队扩张以及Tivdak(tisotumab vedotin-tftv)的商业化运营支出。

 

汇率按照USD1.00 = DKK 6.6,下同

 

按照收入类型、合作方、产品划分,Genmab在2021年的收入分布情况如下:

 

 

Genmab在2022年第一季度的总收入为21.19亿丹麦克朗(3.21亿美元,+34%),其中特许权使用费收入为18.36亿丹麦克朗(2.78亿美元,+81%),同样受DARZALEX(daratumumab)、TEPEZZA®(teprotumumab-trbw)和Kesimpta®(ofatumumab)的净销售额增长所推动;营业利润为5.14亿丹麦克朗(7788万美元)。公司第一季度运营费用为16.05亿丹麦克朗(2.43亿美元,+53%)。

 

按照收入类型、合作方、产品划分,Genmab在2022年第一季度的收入分布情况如下:

 

 

截至2022年3月31日,公司拥有现金、现金等价物及有价证券共199.88亿丹麦克朗(30.28亿美元)。另外,公司预计2022年总收入约为110~120亿丹麦克朗(16.7~18.2亿美元)。

 

根据2021年报披露,Genmab在2021年底的股东情况如下,BlackRock持股7.2%,为大股东。2022年6月,Genmab发布公告,Wellington Management Group持有公司5.01%的股份,成为主要股东。

 

 

此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场

 

参考:

NMPA/CDE;

药融云数据库,www.pharnexcloud.com;

FDA/EMA/PMDA;

相关公司公开披露(正文图片除标注外,均来自企业官方);

https://www.genmab.com/;

The5-Step Strategy That Saved Genmab From A Dire Outlook| Life Science Leader;

InsideGenmab's blockbuster IPO| IR Magazine;

GenmabRaises $506 Million in IPO| BioSpace;

https://mp.weixin.qq.com/s/kaa9wldZM7f4dF55tLjiHA;

https://www.tivdakhcp.com/;

https://meetings.asco.org/;等等。

 

 

 

 

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